Wenn Verkäufer schreiben, dass LGD-3303 „klinisch getestet“ ist, lohnt es sich zu fragen: Von wem, an wem und mit welchen Ergebnissen? Die Herausgeber ermittelten die Evidenzbasis für diese Verbindung anhand der Originalquelle und stellten fest, dass sie aus mehreren präklinischen Arbeiten an Ratten besteht. Im Folgenden erklären wir genau, was die Wissenschaftler gemessen haben, wie man solche Ergebnisse liest und was sie nicht über eine Person sagen können.
Wie viele Studien gibt es tatsächlich?
Die zentrale Veröffentlichung zu LGD-3303 ist ein Artikel von Vajda et al., der 2009 im Journal of Bone and Mineral Research veröffentlicht wurde. Die Autoren sind Wissenschaftler von Ligand Pharmaceuticals, die den Wirkstoff entwickelt haben. Die Arbeit beschreibt die pharmakologischen Eigenschaften von LGD-3303 auf androgenempfindliche Gewebe männlicher Ratten und seine Wirkung auf die Knochen und Muskeln weiblicher Tiere mit experimenteller Osteoporose.
Darüber hinaus wird LGD-3303 in Übersichtsartikeln zur Entwicklung von SARMs als Klasse erwähnt, darunter Narayanan, Coss und Dalton (2018) und Bhasin und Jasuja (2009). Allerdings enthalten die Übersichten keine neuen experimentellen Daten – sie wiederholen die gleichen präklinischen Informationen.
Die Herausgeber fanden keine veröffentlichten klinischen Studien am Menschen zu LGD-3303. Es liegen keine Phase-I-Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik vor, und es liegen keine Wirksamkeitsstudien bei Patienten mit Sarkopenie oder Osteoporose vor. Dies unterscheidet LGD-3303 deutlich von SARMs wie Enobosarm (Ostarin) oder LGD-4033, die zumindest frühe klinische Stadien durchlaufen haben.
Daher ist die Formulierung „klinische Studien zu LGD-3303“ in Werbetexten falsch. Genauer ist es, von präklinischen Studien an Tieren zu sprechen, deren Ergebnisse am Menschen überprüft werden müssen.
Das kastrierte Rattenmodell: Was es zeigt
Zur Beurteilung der androgenen und anabolen Aktivität von Substanzen werden traditionell kastrierte männliche Ratten verwendet. Nach der Entfernung der Eierstöcke verschwindet Ihr eigenes Testosteron und die androgenempfindlichen Organe schrumpfen. Wenn Tieren eine Testsubstanz injiziert wird, wiegen Wissenschaftler diese Organe und vergleichen die Wirkung mit Testosteron. Eine standardisierte Version dieses Tests ist in der OECD-Richtlinie 441 (Hershberger Biotest) beschrieben.
Die anabole Aktivität wird anhand des Musculus levator ani und die androgene Aktivität anhand der Masse der Prostata und der Samenbläschen beurteilt. In Vajdas Arbeit wirkte LGD-3303 als vollständiger Agonist auf den Levator ani, d. h. es konnte dessen Masse ungefähr auf die von nicht kastrierten Tieren zurückführen, jedoch nur als teilweiser Agonist auf die Prostata und die Samenbläschen.
Dieses Ergebnis gilt als Zeichen der Gewebeselektivität. Es ist jedoch wichtig, die Grenzen der Methode zu verstehen. Der Levator ani der Ratte ist ein ungewöhnlicher Muskel, der sehr empfindlich auf Androgene reagiert und dessen Reaktion das Wachstum grosser Skelettmuskeln beim Menschen nicht gut vorhersagen kann. Kritik an diesem Marker wurde von Pharmakologen immer wieder geäussert.
Darüber hinaus entsteht durch das kastrierte Tiermodell eine Situation eines vollständigen Androgenmangels. Bei einem Menschen mit normalem Testosteronspiegel sind die Rezeptoren bereits weitgehend mit dem eigenen Hormon besetzt, sodass die zusätzliche Wirkung eines Fremdstoffes völlig anders ausfallen kann.
Schliesslich werden die Dosen bei Tieren in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht gemessen, und die Stoffwechselrate bei Ratten ist viel höher. Die direkte Berechnung der „Ratten“-Dosis pro Person ist ein methodischer Fehler, der häufig von Autoren populärer Texte begangen wird.
Knochen und Osteoporose: Arbeiten mit Alendronat
Der zweite Teil von Vajdas Studie betraf weibliche Ratten nach Ovariektomie – der Entfernung der Eierstöcke. Dieses Modell simuliert postmenopausale Osteoporose: Aufgrund von Östrogenmangel verlieren Knochen schnell ihre Mineraldichte und Festigkeit.
LGD-3303 verbesserte in diesem Modell die Knochengewebeparameter und erhöhte auch die Muskelmasse. Von besonderem Interesse war die Kombination mit Alendronat, einem Bisphosphonat, das häufig zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt wird. Alendronat hemmt die Knochenresorption (Zerstörung) und die androgene Stimulation fördert die Bildung von neuem Knochengewebe, sodass sich die beiden Substanzen gegenseitig ergänzten.
| Modell | Was gemessen wurde | Die wichtigste Schlussfolgerung der Autoren | Einschränkungen |
|---|---|---|---|
| Kastrierte männliche Ratten | Masse von Levator ani, Prostata, Samenbläschen | Vollständiger Agonist am Muskel, teilweiser Agonist an der Prostata | Levator ani sagt die Wirkung auf die menschlichen Muskeln schlecht voraus |
| Ovariektomierte weibliche Ratten | Knochendichte und -stärke, Muskelmasse | Verbesserung der Knochenparameter, anabole Wirkung auf die Muskulatur | Das Modell berücksichtigt weder Virilisierung noch Langzeitsicherheit |
| Kombination mit Alendronat | Knochenindikatoren | Additiver Effekt | Nicht am Menschen getestet |
Aus medizinischer Sicht lieferten diese Ergebnisse eine Begründung für weitere Forschung bei Frauen mit Osteoporose. Allerdings ist das Problem der androgenen Nebenwirkungen – der Virilisierung – bei Frauen am akutesten, und Tiermodelle liefern nur wenige Informationen darüber.
Es ist auch erwähnenswert, dass die Medizin in den letzten Jahren wirksame anabole Wirkstoffe für die Knochen erhalten hat – Teriparatid, Abaloparatid, Romosozumab. Vor diesem Hintergrund wurde die Notwendigkeit von SARMs zur Behandlung von Osteoporose weniger offensichtlich, was möglicherweise die Entscheidung beeinflusst hat, LGD-3303 nicht weiterzuentwickeln.
Warum es keine klinischen Studien gibt und was das bedeutet
Die Gründe, aus denen ein Pharmaunternehmen die Entwicklung eines Kandidaten stoppt, werden nicht immer veröffentlicht. Dies können finanzielle Prioritäten, bessere Eigenschaften anderer Moleküle aus demselben Programm, Ergebnisse toxikologischer Tests oder strategische Entscheidungen sein. Die Redaktion hat keine öffentlich zugänglichen Erklärungen zu LGD-3303 gefunden, daher werden wir sie nicht erfinden.
Viel wichtiger ist es, die Konsequenz zu verstehen: unbekannte Grundparameter, ohne die eine Bewertung des Stoffes nicht möglich ist. Niemand hat veröffentlicht, wie schnell LGD-3303 aus dem menschlichen Körper ausgeschieden wird, welche Metaboliten es bildet, wie stark es die Hormonachse unterdrückt und wie es die Lipide beeinflusst.
Zum Vergleich: In einer Studie mit LGD-4033 an gesunden jungen Männern (Basaria et al., 2013) wurde bereits nach 21 Tagen der Anwendung eine dosisabhängige Abnahme des Gesamttestosterons, des HDL und des Sexualhormon-bindenden Globulins festgestellt. Und eine Phase-II-Studie mit Enobosarm (Dalton et al., 2011) zeigte eine Zunahme der fettfreien Körpermasse zusammen mit Veränderungen im Lipidprofil.
Diese Daten beschreiben LGD-3303 nicht direkt, zeigen aber, dass Auswirkungen der SARM-Klasse beim Menschen real und messbar sind. Das Fehlen ähnlicher Messungen für LGD-3303 bedeutet nicht „keine Nebenwirkungen“, sondern einen Mangel an Wissen darüber.
Wie man beim Lesen der SARM-„Forschung“ keine Fehler macht
Die Herausgeber schlagen ein paar einfache Fragen vor, die Ihnen dabei helfen sollen, jeden Verweis auf die Forschung zu Stoffen in dieser Gruppe kritisch zu bewerten.
- An wem wurde die Forschung durchgeführt – an Zellen, Tieren oder Menschen?
- Gab es eine Kontrollgruppe und ein Placebo?
- Wer sind die Urheber und besteht ein Interessenkonflikt (z. B. Mitarbeiter der Entwicklerfirma)?
- Welche Indikatoren wurden gemessen – die Masse eines tierischen Organs oder klinische Ergebnisse beim Menschen?
- Wurde das Ergebnis von unabhängigen Forschergruppen reproduziert?
Für LGD-3303 lauten die Antworten: Tiere, Entwicklerstudien, Organmasse und Knochenparameter, keine eigenständige Reproduktion beim Menschen. Dies entwertet Vajdas Arbeit nicht als wissenschaftlichen Beitrag, schränkt aber die Schlussfolgerungen, die daraus gezogen werden können, deutlich ein.
Eine weitere häufige Gefahr besteht darin, auf Verkäuferseiten zu verlinken, die als „Rechercheberichte“ gekennzeichnet sind. Es ist nicht ungewöhnlich, dass sie die Ergebnisse anderer SARMs wiedergeben, sie LGD-3303 zuordnen oder Zahlen ohne Quelle angeben. Der Originalartikel sollte immer in der PubMed-Datenbank gesucht werden.
Wir empfehlen Ihnen, auch unsere Materialien „LGD-3303: Was es ist (SARM) und wie es funktioniert“, „Nebenwirkungen von LGD-3303“ und „Mythen über LGD-3303“ zu lesen.
Redaktionelle Schlussfolgerungen
Die Evidenzbasis für LGD-3303 beschränkt sich auf präklinische Studien an Ratten, die grösstenteils 2009 von Wissenschaftlern des Entwicklerunternehmens veröffentlicht wurden. Sie zeigten eine anabole Wirkung auf Muskeln und Knochen und eine teilweise Wirkung auf die Prostata.
Es gibt keine klinischen Studien am Menschen, daher sind die Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit von LGD-3303 beim Menschen unbekannt. Daten aus anderen SARMs deuten darauf hin, dass die Nebenwirkungen dieser Klasse beim Menschen real sind.
Jegliche Aussagen über die „klinisch nachgewiesene“ Wirkung von LGD-3303 werden von der Redaktion als unzuverlässig angesehen.
Liste der verwendeten Literatur
- Vajda EG, Hogue A, Griffiths KN, et al. Combination treatment with a selective androgen receptor modulator (SARM) and a bisphosphonate has additive effects in osteopenic female rats. J Bone Miner Res. 2009;24(2):231â240.
- OECD. Test No. 441: Hershberger Bioassay in Rats. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. Paris: OECD Publishing; 2009.
- Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134â142.
- Bhasin S, Jasuja R. Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):232â240.
- Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87â95.
- Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(3):153â161.
- Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex Med Rev. 2019;7(1):84â94.
